潜在首款！司美格鲁肽 3 期试验达主要终点，登《新英格兰医学杂志》

日前，诺和诺德（Novo Nordisk）在 2024 年美国心脏病学会（ACC）当中公布 3 期试验 STEP HFpEF DM 的结果。分析显示，与安慰剂相比，每周一次皮下注射其减重疗法 Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）可使患有 2 型糖尿病（T2M）的肥胖射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者的心力衰竭相关症状与身体限制大幅减少、改善运动功能。该试验结果同步发表于《新英格兰医学杂志》当中。根据行业媒体 STAT 报道，诺和诺德已于今年早些时候提交了本次试验结果以及先前关于 Wegovy 治疗 HFpEF 患者的另一项临床 3 期试验成果给美国 FDA，以期获得该药物治疗 HFpEF 的扩展适应症的批准。

HFpEF 约占所有心力衰竭病例的一半，患者多具影响日常生活的高症状负担和身体限制，包括疲乏、呼吸短促、运动能力降低和四肢肿胀。在 HFpEF 患者中，超重、肥胖和 2 型糖尿病的发生率较高，这使得其具有更高的症状负担、较差的身体功能和较低的生活质量。目前，还没有获批疗法用以治疗患有 2 型糖尿病的肥胖 HFpEF 患者。

STEP HFpEF DM 为一项 3 期随机试验，主要目的是研究每周一次皮下给药 2.4 mg Wegovy 与安慰剂相比，对 T2M HFpEF 肥胖（BMI≥30 kg/m2）患者症状、身体功能和体重的影响。该试验共有 616 名患者入组，共同主要终点为从基线至第 52 周，患者的体重以及堪萨斯城心肌病问卷临床汇总评分（KCCQ-CSS）的变化。KCCQ-CSS 评分用来测量 HFpEF 患者症状和身体限制，范围是 0-100，分数越高表示患者的症状和身体限制越少。验证性次要终点包括 6 分钟步行距离（6MWD）的变化等。

▲STEP HFpEF DM 试验疗效结果摘要

分析显示，该试验达双重主要终点。Wegovy 组患者的 KCCQ-CSS 平均变化量为 13.7 分，安慰剂组患者为 6.4 分（估计差异为 7.3 分；95% CI：4.1 至 10.4；P<0.001），显示 Wegovy 可显著改善 T2M HFpEF 肥胖患者的症状和身体限制。Wegovy 组患者体重平均变化百分比为-9.8%，安慰剂组患者为-3.4%（估计差异为-6.4 个百分点；95% CI：-7.6 至-5.2；P<0.001）。验证性次要终点的结果亦显示 Wegovy 优于安慰剂，6MWD 的组间差异估计为 14.3 米（95% CI：3.7 至 24.9；P=0.008）。

▲STEP HFpEF DM 试验达双主要终点

此外，分析亦显示 Wegovy 可能降低患者因心力衰竭住院或紧急就诊的比例，使用 Wegovy 的患者中有 2.3% 发生这种情况，此数值在安慰剂组中为 5.9%（HR=0.40；95% CI：0.15 至 0.92）。

安全性方面，Wegovy 组有 55 名受试者（17.7%）报告了严重不良事件，安慰剂组有 88 名受试者（28.8%）报告了严重不良事件。Wegovy 组患者中有 6.1% 出现心脏疾病，而安慰剂组患者中这一比例为 13.1%。

▲STEP HFpEF DM 试验的安全性结果

诺和诺德在去年 8 月于《新英格兰医学杂志》中发布 Wegovy 用于治疗肥胖 HFpEF 患者（不患有 T2M）STEP HFpEF 临床 3 期试验的结果。与这次所公布的试验相较，Wegovy 在试验主要终点 KCCQ-CSS 评分上表现一致，与安慰剂相比的预估治疗差异为 7.8 分（p<0.001）。值得注意的是，在本次试验中，患者体重并没有减轻很多，仅比安慰剂组多减了 6.4 个百分点。这与之前在 STEP HFpEF 试验中所观察到患者体重减轻幅度相比少了约 40%，然而但两项研究中心力衰竭获益的程度却相似。这显示 Wegovy 对 HFpEF 患者的益处可能不完全由体重下降引起，还可能涉及其他机制，比如对心脏的直接影响。

这 “强烈暗示减重并非 Wegovy 治疗 HFpEF 唯一的机制，否则你会预期减重较少，心力衰竭的益处也会减少。但我们所观察到的并非如此。”试验的首席研究员 Mikhail Kosiborod 博士表示。

Wegovy 是一种 GLP-1 受体激动剂，它能够刺激胰岛素的生成，并抑制胰高血糖素分泌，降低食欲和食物摄入量。2021 年 6 月 FDA 批准其用于治疗普通肥胖患者，它是自 2014 年以来美国 FDA 批准的首款用于控制普通肥胖症或超重的新药。该药物并在同年晚些时候再获欧盟批准治疗肥胖适应症。上个月，Wegovy 再获 FDA 批准，用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心脏病发作和中风的风险。

文章来源：药明康德，原文标题：《潜在首款！司美格鲁肽 3 期试验达主要终点，登《新英格兰医学杂志》》